Adrenoleukodystrophy (ALD) - Лоренцовото нефтено заболяване
Съдържание:
- Модели за наследяване
- Причини
- Симптоми
- Мъжки ALD фенотипове
- Жени ALD Симптоми
- диагноза
- ALD скрининг
- лечение
- Трансплантация на стволови клетки
- Хормонозаместителна терапия
- Лоренцовото масло
Преглед на кошери 2.5.19 (Октомври 2024)
Adrenoleukodystrophy (ALD) е наследствено дегенеративно нарушение, при което мембраната около нервните клетки, наречена миелин, започва да се разпада. С напредването на заболяването ALD може да предизвика множество неврологични симптоми, включително хиперактивност, гърчове, загуба на двигателни умения, проблеми с говора и слуха, слепота и в крайна сметка неотзивчива деменция.Донесено на световното внимание през филма от 1992 г. "Лоренцовото масло", ALD понякога се нарича и болест на Лоренцо.
ALD е изключително рядко генетично заболяване, което засяга един на всеки 21 000 раждания при мъжете и един на всеки 16 000 раждания. Тя може да бъде окончателно диагностицирана с генетичен тест, способен да открие мутация, известна като ABCD1. Същият тест може да се използва и за пренатален, новородено и предразсъдък скрининг.
Докато началото на симптомите може да варира от ранното детство до по-късните възрасти, по-младите момчета са най-силно засегнати от смъртта, която обикновено се проявява навсякъде от една до десет години след появата на симптомите.
Модели за наследяване
Симптомите на ALD могат да варират според пола и етапа на живота, когато се появят за първи път. ALD е X-свързано рецесивно разстройство, което означава, че генетичната мутация се намира на Х-хромозомата, една от двете, която определя секса на човек. Жените имат две X хромозоми (XX), а мъжете имат една X и една Y хромозома (XY).
Най-общо казано, мъжете са най-засегнати от Х-свързано рецесивно разстройство, докато жените обикновено са носители на мутацията. Има няколко причини за това:
- Ако една двойка има момче, майката ще допринесе с хромозомата X с мутацията ABCD1, докато бащата ще допринесе с хромозомата Y. Тъй като повечето майки ще имат една засегната X хромозома и една нормална X хромозома, едно момче ще има 50/50 шанс да наследи ALD.
- Ако двойката има момиче, изключително рядко е, че майката и бащата ще допринесат за мутацията ABCD1. В повечето случаи момичето ще има една нормална X хромозома. В такъв случай заболяването може да се развие, но да бъде много по-меко, тъй като нормалната X хромозома ще доминира над X хромозомата с рецесивната ABCD1 мутация.
Причини
Мутацията на ABCD1 гена причинява изчерпване на протеина, който организмът трябва да разгради мастните молекули, известни като много дълго верижни мастни киселини (VLCFA). Полученото натрупване на VLCFA изглежда има възпалителен ефект, като постепенно унищожава миелиновата обвивка на клетките, които съдържат бялото вещество на мозъка. Той също така пряко нарушава функцията на надбъбречните жлези и тестисите, и двете от които произвеждат хормони.
Защо тези клетки са засегнати, а не други са все още неясни, като се има предвид, че концентрацията на VLCFA ще бъде еднаква по цялото тяло. Освен това високите концентрации на VLCFA в кръвта не съответстват задължително на симптомите на ALD. Всъщност, някои хора с висока концентрация ще имат по-леки симптоми, докато жените понякога имат напълно нормални стойности на VLCFA в кръвта си.
Общо казано, обаче, 99% от мъжете с мутацията ABCD1 ще имат ненормални концентрации на VLCFA.
Симптоми
Дори ако детето наследи мутацията ABCD1, симптомите, които той може да изпитва, могат да варират драстично. В крайна сметка може да има много различни вариации на мутацията (генотипове), всяка от които съответства на различен израз на болестта (фенотип).
Докато учените все още не разбират напълно тези вариации, те са в състояние да опишат фенотипите въз основа на споделените характеристики при мъжете и жените, особено възрастта на появата и типичния ход на заболяването.
Мъжки ALD фенотипове
Около 35% от случаите на ALD се развиват преди 11-годишна възраст. Докато мъжете на възраст от 21 до 37 години представляват още по-голяма група (46%), проявите на болестта често са по-малко тежки и в някои случаи определен етап.
Четирите най-често срещани мъжки фенотипа могат да бъдат описани по-долу, както следва:
- Детска церебрална ALD се проявява между 3 и 11 годишна възраст и е свързано с намаляване на неврологичната функция, започвайки с емоционална нестабилност, хиперактивност и разстройство на поведението и водещо до припадъци, спастичност, инконтиненция, загуба на двигателни умения, слепота и евентуално неотзивчивост деменция.
- Юношеска АЛД се проявява между 11 и 21 със същите симптоми като детската церебрална ALD, макар и да се развива по-бавно.
- Adrenomyeloneuropathy (AMN) се наблюдава между 21 и 37 години и се характеризира с прогресивна нервна болка (невропатия), увредена двигателна и сензорна функция и сексуална дисфункция. Около 40% ще преминат към церебрална ALD.
- Adult ALD е тип, който е отличителен белег на церебралната ALD, но без предишните симптоми на AMN.
До 50% от момчетата с ALD под 8-годишна възраст няма да получат мозъчната форма на заболяването, а вместо това развиват Болест на Адисън, нарушение, при което надбъбречните жлези не произвеждат достатъчно хормони за нормалното функциониране на тялото. Известен също като надбъбречна недостатъчност, симптомите са склонни да бъдат неспецифични и включват умора, гадене, потъмняване на кожата и замайване при изправяне.
Има някои хора с мутация ABCD1, които изобщо не развиват симптоми на ALD. Трудно е да се каже колко са дадени, че ALD обикновено се диагностицира само ако се появят симптоми. Само ако новороденото скриниране се извърши, детето може да бъде идентифицирано и проследявано (повече за теста по-долу).
Жени ALD Симптоми
Симптомите на ALD при жените са склонни да се развиват само в зряла възраст и ще бъдат значително по-меки от мъжете. Всъщност повечето жени под 30 години нямат никакви симптоми. Единственото изключение е болестта на Адисън, която може да удари на всяка възраст, но засяга само около 1% от жените с ALD.
Обикновено едва след 40-годишна възраст първо се появяват характерните симптоми, които са широко класифицирани от следните фенотипове:
- Лека миелопатия ще засегне 50% от жените с ALD, причинявайки необичайни и понякога неудобни усещания в краката, както и преувеличени рефлекси.
- Умерена до тежка миелопатия, засягаща 15% от жените, се характеризира със симптоми на мъжки AMN, макар и по-меки.
- Церебрална ALD засяга само около 2% от жените с ALD.
диагноза
АЛД може да бъде трудно забележимо, тъй като болестта има толкова много вариации и често се бърка с други по-често срещани смущения, особено в ранните етапи. Това включва нарушение на вниманието / хиперактивност (ADHD) и множествена склероза (MS), друга болест, причинена от демиелинизация на нервите.
Ако се подозира ALD, първата стъпка би била да се измери концентрацията на VLCFA в проба от кръв. Това се извършва с тест, известен като газова хроматография-мас спектрометрия, които могат да откриват и измерват специфични съединения въз основа на техните свойства на абсорбиране на светлина. Ако стойностите на VLCFA са високи, генетично тестване ще се извърши, за да се потвърди наличието на мутация ABDC1.
Ако са идентифицирани церебрални симптоми, тест за изображения, известен като магнитно резонансно изображение (MRI) могат да бъдат поръчани. Магнитен резонанс, който използва магнитни полета и радиовълни за визуализиране на органите, е в състояние да измери минутните промени в бялото вещество на мозъка. Промените, ако има такива, могат да бъдат измерени чрез система, известна като Loes, която оценява тежестта на мозъчните аномалии в скала от 0 до 34. Всеки резултат над 14 се счита за тежък.
ALD скрининг
Генетичното тестване може също да се използва за изследване на бременни жени и новородени за ABCD1 мутацията. В момента Калифорния, Кънектикът, Флорида, Мичиган, Минесота, Небраска, Ню Джърси, Ню Йорк, Пенсилвания, Тенеси и Вашингтон включват ALD в рутинния панел на тестовете за новородени.
Предизвикателството на скрининга, разбира се, е, че наличието на ABCD1 мутация не може да предвиди колко тежки са симптомите, ако има такива. От друга страна, това може да помогне да се гарантира, че лечението се предава незабавно, когато и когато симптомите се развият.
Генетичният тест може да се използва и за скрининг на предразсъдъци. В такъв случай, ако една жена тества положително за ABCD1 мутацията, което означава, че една от нейните X хромозоми носи ABCD1 мутацията, двойката ще има 50 процента шанс да има дете някаква форма на ALD. Ако майката е положителна, бащата може да бъде тестван, но е малко вероятно той да носи и ABCD1 мутацията, освен ако няма ALD и не е диагностициран.
лечение
Ранното идентифициране на мутацията ABCD1 е жизненоважно за постигане на ефективно лечение на ALD. От използваните в момента лечения само трансплантация на кръвни стволови клетки (известна също като трансплантация на хемопоетични стволови клетки) е в състояние да спре загубата на миелин в центъра на развитието на церебралната ALD.
Междувременно може да се използва хормонална заместителна терапия за лечение на болестта на Адисън. От своя страна, петролът на Лоренцо, диетична интервенция, остава изключително противоречиво лечение с малко по-малко клинични доказателства в подкрепа на употребата му.
Трансплантация на стволови клетки
Трансплантацията на хематопоетични стволови клетки (HSCT) е сложен процес, при който едно дете с ALD първо ще бъде изложено на висока доза химиотерапия и евентуално радиация, за да отслаби имунната система, така че да не отхвърля дарените стволови клетки. След това стволови клетки от съответстващ донор ще бъдат събрани от костен мозък или циркулираща кръв и ще бъдат трансфектирани в получателя.
Тъй като костният мозък започва да "осиновява" тези клетки, той ще започне да произвежда протеини, способни да разкъсат натрупания VLCFA, обикновено в рамките на месеци или дори седмици.
Докато се установи, че HSCT удължава живота и предотвратява по-опустошителните аспекти на ALD, ефективността на лечението може да варира. Освен това самият процес е толкова труден, че някои деца, лишени от имунната си защита, ще умрат от инфекция, преди да се постигнат ползите от лечението. Поради тази причина HSCT се извършва само ако се развият симптоми на церебрална ALD, а именно при момчета или мъже.
Първата успешна трансплантация се състоя през 1990 г. и оттогава има много други. Момчетата отговарят по-добре от възрастните и обикновено демонстрират забележимо подобрение в резултатите си от Loes. Докато трансплантацията не е задължително да подобри всички симптоми, изглежда, че предотвратява понататъшното влошаване на неврологичната или психиатричната функция, според изследване на университета в Минесота.
Едно нещо, което HSCT не възстановява, е надбъбречната недостатъчност.
Когато се провежда при мъже, HSCT изглежда спира, а не обръща симптомите на ALD. Докато умствената функция обикновено е стабилизирана, двигателните функции са склонни да се влошават въпреки лечението. Освен това, според проучване на болницата Necker-Enfants Malades в Париж, рискът от смърт, свързан с трансплантацията, е висок. От 14-те възрастни мъже, включени в изследването, шест са умрели като пряк резултат от посттрансплантационна инфекция.
Хормонозаместителна терапия
Тъй като надбъбречната недостатъчност, т.е. болестта на Адисън, не може да бъде възстановена с трансплантация на стволови клетки, е необходима хормонална заместителна терапия (ХЗТ) за заместване на хормоните, които не се получават от надбъбречните жлези. В зависимост от тежестта на симптомите това може да включва:
- Перорални кортикостероидни лекарства като преднизон или Cortef (хидрокортизон), приемани един до три пъти дневно
- Орален Флоринеф (флудрокортизон ацетат), приеман веднъж или два пъти дневно
Може да се инжектират кортикостероиди, ако не можете да понасяте оралните версии.Нежеланите реакции на ХЗТ включват гадене, главоболие, безсъние, промени в настроението, бавно заздравяване на рани, леко натъртване, мускулна слабост, менструални промени, спазми и развитие на високо кръвно налягане, остеопороза или глаукома.
Лоренцовото масло
Лоренцовото масло е лечение, разработено от Аугусто и Михаела Одоне през 1985 г. като последно усилие да излекува техния син, Лоренцо, който вече е имал тежки мозъчни симптоми на АЛД. Лечението, състоящо се от рапично масло и зехтин, първоначално се смятало, че спира и дори обръща хода на заболяването.
Докато маслото на Лоренцо може всъщност да нормализира концентрациите на VLCFA в кръвта, употребата му не е показала нито забавяне на неврологичното влошаване, нито подобряване на надбъбречната функция. Това предполага, че VLCFA играе по-малка роля в прогресията на заболяването, след като бъде установена.
Освен това няма доказателства, че маслото на Лоренцо може да предотврати или забави развитието на ALD при хора с мутация на ABCD1, които нямат симптоми, като допълнително подчертава колко още трябва да научим за болестта.
Общо заболяване и ХОББ
Целиакалната болест изглежда има по-висок риск от хронично обструктивно белодробно заболяване или ХОББ. Научете за връзките между двете условия.
Общо заболяване и метаболитен синдром
Какво означава, че заболяването от целиакия означава риск от метаболитен синдром, състояние, което повишава риска от сърдечни заболявания, инсулт и диабет?
Adrenoleukodystrophy (ALD) - нефтената болест на Лоренцо
Adrenoleukodystrophy (ALD) е рядко генетично заболяване, описано във филма "Lorenzo's Oil", който може да причини тежко неврологично влошаване, ако не се лекува.