Семейства, предразположени към рак: Синдромът на Ли-Фраумени
Съдържание:
- Защо по-висок риск от рак?
- Колко е висок рискът?
- Какви са основните ракови заболявания?
- Как се определя синдромът Li-Fraumeni?
- Управление на рака
- Скрининг и наблюдение
- Обръщане към риска от рак на гърдата
- Адресиране на друг риск от рак
- Други форми на скрининг и наблюдение
How childhood trauma affects health across a lifetime | Nadine Burke Harris (Октомври 2024)
Синдромът на Li-Fraumeni, или LFS, е генетично състояние, което предразполага индивидите към различни ракови заболявания. Хората с LFS често развиват тези ракови заболявания по-рано в живота, отколкото са характерни за общата популация. Може също да има по-голям риск от втори или последващ рак при НРС.
Синдромът е признат за първи път в няколко семейства, които развиват голямо разнообразие от различни видове рак, особено саркоми, в началото на живота. Освен това, членовете на семейството изглежда са по-склонни да развиват множество, нови и различни ракови заболявания в течение на живота си. Фредерик Ли и Джоузеф Фраумени-младши бяха лекари, които за първи път докладваха за тези открития през 1969 г., и така LFS получи името си.
Защо по-висок риск от рак?
Хората с синдром на Li-Fraumeni имат по-висок риск от рак, защото са наследили така наречената мутация на зародишна линия във важен ген, наречен TP53.
Мутацията на зародишната линия е генетична промяна, настъпила в зародишната линия на родителите на засегнатия индивид, т.е. мутацията първоначално се появява в клетките на яйчниците или тестисите, които пораждат яйцеклетка и сперма. Мутациите в тези клетки са единствените видове мутации, които могат да бъдат предадени директно на потомството по време на зачеването, когато яйцето и сперматозоидите се срещнат, за да образуват зигота.По този начин мутациите на зародишната линия ще засегнат всяка клетка в тялото на новото поколение; напротив, соматичните мутации се развиват някъде в индивида в някакъв момент след или много, много по-късно, и те засягат променлив брой клетки в тялото.
Ключовите зародишни мутации в семейства с LFS са тези, които влияят на функцията на гена TP53. В света на изследванията на рака, генът TP53 е толкова критичен, че се нарича "пазител на генома".
ТР53 Това е ген, който предпазва клетката от една стъпка по пътя към рака. Когато този ген мутира така, че да не работи така, както е планирано, или така, че функцията му да се намали значително, клетката може да прогресира до рак, често в комбинация с други генетични промени. Тестване за ТР53 зародишните мутации първоначално са разработени през 1990 г., когато връзката между р53 и LFS е потвърдена. Оттогава почти 250 мутации в целия ТР53 гена.
Мутация в друг ген, hCHK2, също е свързана с LFS, но нейната значимост е неясна. Генът hCHK2 е туморен супресорен ген, който се активира в отговор на увреждане на ДНК. Само малък брой семейства носят тази мутация, а засегнатите имат подобен диапазон от злокачествени заболявания като тези с мутациите на ТР53.
Колко е висок рискът?
Изчислено е, че като цяло човек с LFS има 50% шанс да развие рак на 40-годишна възраст и до 90% шанс на 60-годишна възраст. Ако имате LFS, индивидуалният ви риск зависи отчасти от независимо дали сте мъж или жена, като жените обикновено имат по-висок риск от мъжете.
Ако погледнете доживотния риск от рак при мъже и жени с LFS на възраст 50 години, тогава рискът от развитие на рак се разпада, както следва: 93% за жените и 68% за мъжете. Ако развият рак, жените са склонни да развиват този рак на по-ранна възраст: средно 29 години срещу 40 години при мъжете.
По-високият риск при жените се дължи главно на ранен рак на гърдата, според проучването на Mai и колегите. Тези изследователи също така установиха, че сред жените, които са имали положителен резултат за мутации на ТР53, ракът на гърдата е най-често срещаното злокачествено заболяване. Кумулативната честота на рака на гърдата е била около 85% от възрастта на 60-годишна възраст.
Това ниво на риск за мутациите на ТР53 е сравнимо с това при жени с мутации на зародишна линия в BRCA1 и BRCA2 - тези гени се издигат до известна степен с популярни съобщения за генетично тестване на мутации BRCA1 / 2 и превантивни мастектомии (от известни личности като Анджелина Джоли).
Какви са основните ракови заболявания?
Всеки рак може да се развие при всеки човек по всяко време. Въпреки това, за хора с LFS е известно, че имат ранни диагнози за рак и висок риск за живота на няколко „основни“ вида рак, включително следното:
- остеосарком- най-често срещаният вид рак, който започва в костите
- Мекотъканни саркоми- вид рак, който се развива от определени тъкани, като мазнини, мускули, нерви, фиброзни тъкани, кръвоносни съдове или дълбоки кожни тъкани;
- Ранен рак на гърдата
- Мозъчни тумори
- левкемия- рак на кръвотворните клетки
- Надбъбречен карцином на кората- рак на надбъбречната кора, който е външният слой на надбъбречните жлези. Надбъбречните жлези лежат върху бъбреците и играят важна роля в различни хормонални функции.
В проучване от 1997 г. на Kleihues, най-често идентифицираният саркома в НСС е остеосаркома, съответстваща на 12,6% от случаите, следвани от мозъчни тумори (12%) и саркоми на меките тъкани (11,6%). От саркомите на меките тъкани най-често се идентифицират рабдомиосаркомите (RMS). Други по-рядко съобщавани саркоми включват фибросаркоми (които вече не се смятат за истинско лице), атипични фиброксантоми, лейомиосаркоми, орбитални липосаркоми, саркоми на вретеновидните клетки и недиференцирани плеоморфни саркоми.
Хематологични неоплазми или рак на кръвта (като остра лимфобластна левкемия и лимфом на Ходжкин) и карциноми на надбъбречни корти се срещат при честота съответно 4,2 и 3,6%.
Тъй като са идентифицирани повече семейства с генетични мутации, типични за LFS, са намесени много повече видове рак.
Спектърът на LFS рак се разширява до меланома, белия дроб, стомашно-чревния тракт, щитовидната жлеза, яйчниците и други ракови заболявания.
Въз основа на традиционните оценки рискът от развитие на сарком на меките тъкани и рак на мозъка изглежда най-голям в детска възраст, докато рискът от остеосаркома може да бъде най-висок по време на юношеството, а рискът от рак на женската гърда се увеличава значително около 20-годишна възраст и продължава в по-стари години зрелостта. Тези статистически данни обаче подлежат на промяна, тъй като практиките на изпитване за гени на предразположение към рак се развиват.
Как се определя синдромът Li-Fraumeni?
Има различни критерии и определения за този синдром. Някои са по-приобщаващи от други. Класическата LFS е най-рестриктивната дефиниция, тъй като изисква диагноза саркома преди 45-годишна възраст, докато последващите дефиниции като критериите на Chompret се опитват да се сгънат в развиващите се научни познания за туморните типове и за възрастта при диагностициране.
Класически LFS критерии:
- Имате диагноза саркома (тип рак, който включва клетки от мускулен / скелетен / ставен / мастен произход) преди 45 години и
- Роднина от първа степен (родител, брат или сестра) с рак, диагностициран преди 45 години и
- Друг роднина от първа или втора степен (включва лели, чичовци и др.) С рак, диагностициран преди 45-годишна възраст или сарком, диагностициран на всяка възраст.
Критерии, подобни на Li-Fraumeni (LFL):
- Критериите за LFL хвърлят по-широка мрежа за включване на други видове рак и включват някои роднини, диагностицирани след 45-годишна възраст, и се използват две различни определения:
- Определение на бреза: Вие сте диагностицирани с рак или саркома в детска възраст, тумор на мозъка или карцином на надбъбречната жлеза, диагностициран преди 45 години и роднина първа или втора степен с типичен Li-Fraumeni рак (саркома, рак на гърдата, мозъчен тумор, адренокортикален карцином или левкемия) във всяка възраст и роднина първа или втора степен с всеки рак преди 60-годишна възраст.
- Дефиниция на змиорки: Имате 2 роднини от първа или втора степен със свързани с Ли-Фраумени злокачествени заболявания (саркома, рак на гърдата, мозъчен тумор, левкемия, адренокортикален тумор, меланом, рак на простатата, рак на панкреаса) във всяка възраст.
Критерии на Chompret:
- Имате тумор, принадлежащ към туморния спектър на Li-Fraumeni (сарком на меката тъкан, остеосаркома, пременопаузален рак на гърдата, мозъчен тумор, адренокортикален карцином, левкемия или бронхоалвеоларен рак на белия дроб) преди 46 годиниипоне една първа или втора степен, свързана с тумор Li-Fraumeni (с изключение на рак на гърдата, ако имате рак на гърдата) преди 56-годишна възраст или с множество тумориили
- Имате многобройни тумори (с изключение на множеството тумори на гърдата), 2 от които принадлежат към Li-Fraumeni туморен спектър и първият от които е настъпил преди 46 годиниили
- Вие сте диагностицирани с карцином на надбъбречната жлеза или тумора на хороидния сплит, независимо от фамилната анамнеза.
Според прегледа на LFS от Schneider и колегите, най-малко 70% от индивидите, диагностицирани клинично (т.е. използвайки дефиниции като тези по-горе), имат идентифицирана вредна мутация на зародишна линия в TP53 туморен супресорен ген.
Управление на рака
Ако човек с LFS развие рак, се препоръчва рутинно лечение на рак, с изключение на рак на гърдата, при който се препоръчва мастектомия, а не лумпектомия, за да се намалят рисковете от втори рак на гърдата, както и да се избегне лъчева терапия.
Препоръчва се тези, които имат LFS да избягват лъчева терапия, когато това е възможно, за да се ограничи рискът от вторични радиационни индуцирани злокачествени заболявания. Обаче, когато радиацията се счита за медицинско необходима за подобряване на шанса за оцеляване от дадено злокачествено заболяване, тя може да се използва по преценка на лекуващия лекар и пациент.
Скрининг и наблюдение
Налице е нарастващ призив към експертите да формират консенсус за това как семействата с FLS трябва да бъдат проверявани и да се грижат за тях. За съжаление, макар науката да се развива бързо, все още няма консенсус във всички области.
Честотата на вредните ТР53 мутации в общата популация не са известни, а истинската честота на FLS е неизвестна. Оценките варират между 1 на 5 000 и 1 на 20 000 души. Тъй като повече семейства се подлагат на тестване на TP53, истинското разпространение на LFS може да стане по-ясно.
Обръщане към риска от рак на гърдата
В Съединените щати насоките на Националната мрежа за всеобхватна ракова болест (NCCN) препоръчват годишна МРТ за гърдите на възраст 20–29 години и годишен ЯМР и мамография от 30 до 75 години. В Австралия националните насоки препоръчват да се предложи двустранна мастектомия, в противен случай се препоръчва годишна МРТ на гърдата от 20 до 50 години. Schon и колегите препоръчват да се обмисли възможността за намаляване на риска при двустранна мастектомия или скрининг на гърдата при жени без рак с мутация в ТР53 ген.
Препоръки на NCCN
Въз основа на констатацията, че рискът от рак на гърдата се увеличава значително след второто десетилетие, препоръките включват, че двустранната мастектомия трябва да се обмисли от 20-годишна възраст. Годишният риск от рак на гърдата достига около 40-45 години и след това намалява, така че двустранната мастектомия е по-малко вероятно да се възползват жените над 60 години.
- Информираност на гърдата, започвайки от 18-годишна възраст, с периодичен, последователен самоанализ на гърдата.
- Клиничен преглед на гърдата на всеки 6–12 месеца, започвайки от 20-годишна възраст
- Възраст 20–29 години, годишен скрининг с МРТ на гърдата с контраст
- Възраст 30–75 години, годишен скрининг на МРТ на гърдата с контраст и мамография с отчитане на Tomosynthesis
- Възраст> 75 години, управлението трябва да се разглежда индивидуално.
- За жени с мутация на ТР53, лекувани за рак на гърдата и които не са имали двустранна мастектомия, скринингът с годишна МРТ и мамограма на гърдата трябва да продължи както е описано по-горе.
- Когато се обсъжда възможността за мастектомия за намаляване на риска, трябва да има съвет относно степента на защита, степента на специфичния за възрастта риск от рак, възможностите за възстановяване и конкурентните рискове от други видове рак. В такива дискусии трябва да бъдат включени психосоциални, социални и качествени аспекти на мастектомията, намаляващи риска.
Адресиране на друг риск от рак
Препоръки на NCCN
- Цялостен физически преглед, включващ неврологично изследване с висок индекс на съмнение за редки ракови заболявания и вторични злокачествени заболявания при преживелите рак на всеки 6–12 месеца.
- Колоноскопия и горната ендоскопия на всеки 2–5 години, започвайки на 25-годишна възраст или 5 години преди най-ранния познат рак на дебелото черво в семейството (което настъпи първо).
- Годишен дерматологичен преглед от 18 години.
- Годишно МРТ за цялото тяло
- Годишният MRI на мозъка може да се извърши като част от MRI на цялото тяло или като отделен изпит.
Други форми на скрининг и наблюдение
Имаше пилотно проучване на позитронно-емисионната томография (FDG-PET) / CT сканиране при възрастни с LFS, които откриха тумори при три от 15 индивида. Тези PET-CT сканирания, въпреки че са чудесни за намиране на определени тумори, също увеличават облъчването при всяко извършване и затова този метод на сканиране е спрян и се прехвърля към MRI за цялото тяло за възрастни с ТР53 вредни варианти.
Няколко изследователски групи са започнали да използват интензивна програма за скрининг, включваща бърза МРТ за цялото тяло, МРТ на мозъка, ултразвуково изследване на корема и лабораторни тестове за надбъбречна кортикална функция. Този вид програма за наблюдение може да подобри оцеляването на хората с НРС чрез откриване на тумори, преди да се появят някакви симптоми, но са необходими повече изследвания, за да се покаже, че този вид режим работи при възрастни и деца с ИЛС.
Индивидите с LFS са били запитани за отношението им към наблюдението на рака, и повечето изглежда вярват в стойността на наблюдението за откриване на тумори на ранен етап. Те също така съобщават за чувство за контрол и сигурност, свързани с участието в редовна програма за наблюдение
Тестване на деца за мутации на ТР53
Възможно е да се тестват деца и юноши за отличителните мутации на LFS, но са изразени опасения за потенциалните рискове, ползи и ограничения за това, включително липсата на доказани стратегии за наблюдение или превенция и загриженост относно стигматизацията и дискриминацията.
Препоръчва се изследване на лица на възраст под 18 години ТР53 патогенни варианти да се извършат в рамките на програма, която предоставя информация както преди, така и след тест и консултиране.
- Дял
- Flip
- електронна поща
- Текст
- Ballinger ML, Best A, Mai PL, et al. Базово наблюдение в синдрома на Ли-Фраумени чрез използване на магнитен резонанс на цялото тяло: мета-анализ публикувано на 3 август 2017 г.. JAMA Oncol.
- Синдром на Correa H. Li – Fraumeni. J Pediatr Genet. 2016;5(2):84-88.
- Катрин Шон и Марк Тишковиц. Клинични последствия от мутации на зародишната линия при рак на гърдата: ТР53. Рак на гърдата Res лечение. 2018; 167(2): 417–423.
- Mai PL, Best AF, Peters JA, et al. Рискове от първи и последващи ракови заболявания сред ТР53 носители на мутация в NCI LFS кохорта. Рак. 2016;122(23):3673-3681.
- Насоки за клинична практика на НККН в онкологията 1.2018 - 3 октомври 2017 г.: Генетична / фамилна оценка на висок риск: гърдата и яйчниците. Насоки за клинична практика на NCCN:
- Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, et al. 2009 версия на критериите на Chompret за синдрома на Ли Фраумени, J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.
Какво представлява синдромът на Willis-Ekbom или неспокойните крака (RLS)?
Какво представлява синдром на неспокойни крака (RLS) или болест на Willis-Ekbom (WED)? Научете какво представлява, симптомите, как се появяват, диагнозата и лечението.
Синдромът на раздразнения бут може да причини болка в областта на хип и коляното
Проучване показва, че слаб задник може да причини болки в гърба, бедрата или коляното. Използвайте тези целенасочени движения на Пилатес, за да разбиете дъното си във форма.
Какво представлява синдромът на рефлексната симпатична дистрофия или рак?
Синдромът на Reflex Sympathetic Dystrophy (RSD) обикновено засяга един от крайниците и се характеризира с продължителна болка.