Защо е толкова трудно да се направи ваксина срещу HIV?
Съдържание:
- 3 начина, по които ХИВ възпрепятства усилията за ваксинация
- Бариери за преодоляване
- Стимулиране на "широко неутрализиращ" имунен отговор
- Поддържане или възстановяване на имунната цялост
- Изчистване и убиване на латентен HIV
Seth Berkley: HIV and flu -- the vaccine strategy (Септември 2024)
Историята на развитието на ваксината срещу ХИВ е белязана от многобройни пречки и разочарования, като всеки очевиден „пробив“ представя още повече предизвикателства и препятствия, които трябва да бъдат преодолени. Често изглежда, че за една крачка напред изследователите поемат, едно непредвидено препятствие ги връща с една или дори две стъпки.
В известен смисъл това е справедлива оценка, като се има предвид, че все още предстои да видим жизнеспособен кандидат за ваксина. От друга страна, учените всъщност са направили огромни крачки през последните години, придобивайки по-добра представа за сложната динамика на ХИВ инфекцията и реакцията на организма към такава инфекция. Това раздвижване е толкова голямо, че някои смятат, че ваксината може да е възможна в рамките на следващите 15 години (сред тях лауреат на Нобелова награда и откривател на ХИВ Françoise Barré-Sinoussi).
Дали такава ваксина ще бъде достъпна, безопасна и лесна за администриране и разпространение на световно население, остава да се види. Но това, което знаем със сигурност е, че редица ключови бариери ще трябва да бъдат решени, ако някой такъв кандидат някога се премести от етапа на доказване на концепцията.
3 начина, по които ХИВ възпрепятства усилията за ваксинация
От фундаментална гледна точка, усилията за разработване на ваксина срещу ХИВ са възпрепятствани от генетичното разнообразие на самия вирус.Цикълът на репликация на ХИВ е не само бърз (малко повече от 24 часа), но е склонен към чести грешки, избивайки мутирали копия от себе си, които се рекомбинират в нови щамове, тъй като вирусът се предава от човек на човек. Разработването на единна ваксина, способна да унищожи над 60 доминантни щама, както и множеството рекомбинантни щамове - и на глобално ниво - става все по-предизвикателно, когато конвенционалните ваксини могат да предпазят само срещу ограничен брой вирусни щамове.
Второ, борбата с ХИВ изисква силен отговор от страна на имунната система, и това отново, когато системите се провалят. Традиционно, специализирани бели кръвни клетки, наречени CD4 Т-клетки, инициират отговора чрез сигнализиране на клетките-убийци на мястото на инфекцията. По ирония на съдбата, това са клетките, които ХИВ цели да зарази. По този начин, ХИВ поглъща способността на тялото да се защитава, тъй като CD4 популацията е системно изчерпана, което води до евентуално разрушаване на защитите, наречени имунно изтощение.
И накрая, ликвидирането на HIV е осуетено от способността на вируса да се скрие от имунната защита на тялото. Скоро след заразяването, докато други ХИВ циркулират свободно в кръвния поток, подгрупа от вирус (наречена провирус) се вгражда в скрити клетъчни светилища (наречени латентни резервоари). Веднъж попаднал в тези клетки, ХИВ е защитен от откриване. Вместо да инфектира и убие клетката гостоприемник, латентният ХИВ просто се разделя заедно с гостоприемника, като генетичният му материал е непокътнат. Това означава, че дори ако свободният циркулиращ ХИВ бъде ликвидиран, "скритият" вирус е потенциал за реактивоспособност и започване на повторна инфекция.
Бариери за преодоляване
През последните години стана ясно, че преодоляването на тези пречки ще изисква многостранна стратегия и че един-единствен подход няма да постигне целите, необходими за разработването на стерилизираща ваксина.
Поради това основните компоненти на тази стратегия ще трябва да разгледат:
- начини за неутрализиране на множеството генетични щамове на HIV
- начини за предизвикване на подходящ имунен отговор, необходим за защита
- начини за поддържане на целостта на имунната система
- начини за изчистване и убиване на латентни вируси
Постигнат е напредък по много от предложените стратегии, с различни нива на ефективност и успех, и може грубо да се дефинира както следва:
Стимулиране на "широко неутрализиращ" имунен отговор
Сред хората, живеещи с ХИВ, съществува подгрупа от лица, известни като елитни контролери (ЕК), които изглежда имат естествена резистентност към ХИВ. През последните години учените започнаха да идентифицират специфичните генетични мутации, които смятат, че придават на този естествен, защитен отговор. Сред тях е подгрупа от специализирани защитни протеини, известни като широко неутрализиращи антитела (или bNAbs).
Антителата защитават организма срещу специфичен причинител на болест (патоген). Повечето от тях са не-широко неутрализиращи антитела, което означава, че те убиват само един или няколко вида патогени. За разлика от тях, bNAbs имат способността да убиват широк спектър от варианти на HIV - до 90% в някои случаи - като по този начин ограничават способността на вируса да заразява и разпространява.
Към днешна дата учените все още не са идентифицирали ефективни средства за предизвикване на отговор на bNAb на нива, на които може да се смята, че са защитни, и че подобен отговор вероятно ще отнеме месеци или дори години, за да се развие. Още по-сложните въпроси са фактът, че все още не знаем дали стимулацията на тези bNAbs може да бъде вредна - дали те биха могли да действат срещу собствените клетки на тялото и да отричат всякакво полезно лечение.
С това се казва, че много се акцентира върху директното инокулиране на bNAbs в хора с установена HIV инфекция. Една такава bNAb, известна като 3BNC117, изглежда не само блокира инфекцията на нови клетки, но също така и ясни клетки, заразени с ХИВ. Такъв подход може един ден да позволи алтернативен или допълнителен подход към терапията за хора, които вече са заразени с вируса.
Поддържане или възстановяване на имунната цялост
Дори ако учените успеят ефективно да индуцират производството на bnAbs, това вероятно ще изисква силен имунен отговор. Това се смята за голямо предизвикателство, тъй като самото HIV причинява имунно изчерпване чрез активно убиване на "хелперните" CD4 Т-клетки.
Освен това, способността на организма да се бори с ХИВ с така наречените "убийци" CD8 Т-клетки постепенно намалява с течение на времето, тъй като тялото претърпява така нареченото имунно изтощение. По време на хронична инфекция имунната система непрекъснато се регулира, за да гарантира, че не е нито свръхстимулирана (причиняваща автоимунно заболяване), нито подтискана (позволявайки на патогените да се разпространяват безпрепятствено).
Особено при дългосрочна ХИВ инфекция може да се получи деактивиране, тъй като CD4 клетките постепенно се изтриват и тялото става по-малко способно да идентифицира патогена (ситуация, подобна на тази при пациенти с рак). Когато това се случи, имунната система по невнимание "спира" на подходящ отговор, правейки я все по-малко способна да се защитава.
Учените от университета Емори са започнали да изследват използването на клонирани антитела, наречени ипилимумаб, които могат да бъдат в състояние да "освободят спирачките" и да активират производството на CD8 Т-клетки.
Едно от по-ентусиазирано получените части от проучвания, в момента в примати, включва използването на инвалидна "обвивка" на обикновен херпесен вирус, наречен CMV, в която са вмъкнати не-болестотворни фрагменти на SIV (примат на HIV), Когато индивидите се инокулират с генетично променен CMV, тялото реагира на "фалшивата" инфекция чрез ускоряване на производството на CD8 Т-клетки, за да се пребори с това, в което вярва това, което смята, че е SIV.
Това, което прави модела CMV особено привлекателен, е фактът, че херпесният вирус не се елиминира от тялото, като вируса на студ, но продължава да се възпроизвежда и възпроизвежда. Все още предстои да се определи дали това ще доведе до дългосрочна имунна защита, но то предоставя убедително доказателство за концепцията.
Изчистване и убиване на латентен HIV
Една от най-големите пречки за разработването на ваксина срещу ХИВ е скоростта, с която вирусът е способен да установи скрити резервоари, за да избегне имунната детекция. Смята се, че това може да се случи толкова бързо, колкото четири часа в случай на предаване на анален секс - бързо движение от мястото на инфекцията до лимфните възли - до четири дни при други видове сексуално или не-сексуално предаване.
Към днешна дата ние не сме напълно сигурни в това, колко големи или големи са тези резервоари, нито пък техния потенциал да въздействат на вирусното възстановяване (т.е. връщане на вируса) при тези, които се смятат за изчистени от инфекцията.
Някои от най-агресивните изследвания днес включват така наречената стратегия за "убиване", използваща стимулиращи агенти, които могат да "изхвърлят" латентния ХИВ от скриване, като по този начин позволяват вторичен агент или стратегия да "убие" новия вирус.
В това отношение учените са имали известен успех при употребата на лекарства, наречени HDAC инхибитори, които традиционно се използват за лечение на епилепсия и разстройства на настроението. Докато проучванията показват, че по-новите HDAC лекарства са способни да "събудят" пасивния вирус, никой все още не е в състояние да изчисти резервоарите или дори да намали размера им. Понастоящем надеждите са свързани с комбинираното използване на HDAC и други нови лекарствени средства (включващи PEP005, използвани за лечение на тип свързан слънце рак на кожата).
По-проблематично е обаче, че HDAC инхибиторите могат потенциално да предизвикат токсичност и потискане на имунните отговори. В резултат на това учените също гледат на клас лекарства, наречени агонисти на TLA, които изглежда са в състояние да стимулират имунен отговор, вместо да „раздразнят“ вируса от скриване. Ранните изследвания на приматите са обещаващи, с не само измеримо намаляване на латентните резервоари, но и значително увеличение на CD8 "убийствената" клетъчна активация.
Студената рана срещу рана срещу Canker срещу Chancres
Три вида рани често са объркани: рани на храчки, рани от орален херпес и рани на чанкер, причинени от сифилис. Какви са разликите?
Защо е толкова трудно да отслабнете с PCOS
Ако имате СПКЯ и имате затруднение да намалите теглото си, не сте сами. Научете защо е толкова по-трудно за жени със синдром на поликистозни яйчници.
Преглед на глутена и защо е толкова трудно да се избегне
Какво е глутен? Защо е толкова трудно да се избегне, когато ядете без глутен? Научете защо производителите използват глутен и как точно се използва в продуктите.